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　　2008年11月28日，當(dāng)中科院院士饒子和等人的論文寄到英國(guó)《自然》雜志社時(shí)，19歲的福建女孩黃燕清還在北京打工。雖然生活拮據(jù)，但她是個(gè)愛(ài)美的姑娘。

　　論文在兩個(gè)月后刊出了。此時(shí)，黃燕清的生命已經(jīng)逝去，“兇手”是一場(chǎng)突如其來(lái)的疾病——禽流感。惡名昭著的H5N1高致病性禽流感病毒，從一只鴨子，進(jìn)入黃燕清體內(nèi)。

　　饒子和與同事們?cè)谡撐睦镎務(wù)摰模�正是同一種病毒。他們對(duì)這種病毒的研究跨出了重要一步：弄清了病毒的一個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)了這種結(jié)構(gòu)的作用——幫助病毒在人體內(nèi)復(fù)制。根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)，人們有希望研究出專(zhuān)門(mén)藥物，破壞這個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，從而治療禽流感。

　　饒子和解釋?zhuān)哼@就像為人們攻擊H5N1病毒“提供一個(gè)靶點(diǎn)”。振奮的媒體則難掩喜悅之情，大大小小的報(bào)紙都登了新聞：我國(guó)禽流感研究取得“重要突破”。

　　不過(guò)，印刷在論文上的理論突破，挽救不了黃燕清的生命，也不能阻止在剛剛過(guò)去的歲末年初，禽流感給中國(guó)社會(huì)帶來(lái)陰影。只用了1個(gè)多月的時(shí)間，禽流感病毒就纏上了全國(guó)各地的8名患者。在這些得到官方確診的患者中，5人已經(jīng)死亡，1人仍在醫(yī)院里。

　　科學(xué)帶來(lái)的振奮，與疾病帶來(lái)的恐懼交雜在一起。人和禽流感病毒之間的戰(zhàn)斗遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束。

　　找到一個(gè)好“靶子”

　　1997年，H5N1病毒第一次被在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)時(shí)，遠(yuǎn)沒(méi)有今天這么著名。作為禽類(lèi)流感病毒的一個(gè)變種，人們一度認(rèn)為，它頂多能殺死廣東省的鵝。

　　就在這段時(shí)間，剛從國(guó)外學(xué)成歸來(lái)的生物學(xué)博士饒子和，與H5N1病毒第一次交手。他和哈爾濱獸醫(yī)研究院合作，試圖破解這種病毒內(nèi)部隱藏的秘密之一——核蛋白的結(jié)構(gòu)。

　　這場(chǎng)研究斷斷續(xù)續(xù)，持續(xù)到2006年，這一年，華人女科學(xué)家陶一之在饒之前，破解了H5N1禽流感病毒的核蛋白結(jié)構(gòu)，贏得巨大的國(guó)際聲望。

　　人們對(duì)H5N1病毒越來(lái)越熟悉，也越來(lái)越恐懼。2003年，中國(guó)大陸第一例人感染禽流感的病例出現(xiàn)。之后發(fā)生的幾十起病例，死亡率高達(dá)60%以上。而防治禽流感的疫苗和藥物研究，卻進(jìn)展緩慢。

　　2006年，被任命為南開(kāi)大學(xué)校長(zhǎng)的饒子和，開(kāi)始把研究轉(zhuǎn)向另一個(gè)領(lǐng)域——H5N1病毒的核酸聚合酶。

　　一個(gè)H5N1病毒，由攜帶遺傳信息的RNA、核酸聚合酶以及其他結(jié)構(gòu)性蛋白組成。其中，聚合酶的作用是幫助病毒自我復(fù)制，通常被認(rèn)為是病毒中最重要的蛋白。

　　饒子和的學(xué)生、清華大學(xué)博士婁智勇力圖用通俗易懂的方式，介紹這種重要的蛋白：“禽流感病毒在人體內(nèi)的復(fù)制，離不開(kāi)這種聚合酶的幫助。如果我們能知道它的結(jié)構(gòu)，并且研究專(zhuān)門(mén)的藥物攻擊這個(gè)結(jié)構(gòu)，病毒就無(wú)法在人體內(nèi)復(fù)制了。”

　　此前，人們已經(jīng)了解到，聚合酶由PA、PB1、PB2三個(gè)蛋白亞基緊緊簇?fù)碓谝黄鸾M成。不過(guò)，它們內(nèi)部的真實(shí)結(jié)構(gòu)，卻始終在迷霧中。

　　饒子和與同事們一起，開(kāi)始向這個(gè)結(jié)構(gòu)發(fā)起沖擊。他領(lǐng)導(dǎo)著一個(gè)由南開(kāi)大學(xué)、清華大學(xué)和中科院生物物理研究所的學(xué)生組成的聯(lián)合試驗(yàn)室，與中科院生物物理所研究員劉迎芳領(lǐng)導(dǎo)的課題組合作進(jìn)行研究。

　　要想弄清聚合酶的結(jié)構(gòu)，研究者需要設(shè)備、毅力，以及一點(diǎn)點(diǎn)好運(yùn)氣。因?yàn)橹苯訉?duì)病毒進(jìn)行研究具有很高的危險(xiǎn)性，他們采用通用的做法，讓細(xì)菌獲得制造病毒蛋白的能力，成為生產(chǎn)病毒蛋白的工廠。

　　首先，研究者將已經(jīng)知道的H5N1病毒RNA中決定聚合酶結(jié)構(gòu)的部分，移植到細(xì)菌中，從而“欺騙”細(xì)菌按照這部分RNA，生成聚合酶的蛋白結(jié)構(gòu)。然后，通過(guò)復(fù)雜的技術(shù)手段，人們殺死細(xì)菌，而把專(zhuān)需的蛋白提取出來(lái)，進(jìn)行研究。

　　最初，提取的蛋白以很高濃度溶解在溶液里。為了進(jìn)行觀察，還必須在嚴(yán)格的條件下，讓蛋白脫離溶液，長(zhǎng)成固態(tài)的晶體。

　　婁智勇介紹，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，結(jié)晶是最難實(shí)現(xiàn)的步驟，往往決定著實(shí)驗(yàn)的進(jìn)度。因?yàn)椋�要使某種特定蛋白結(jié)晶，需要溫度、濃度等一系列條件都符合某個(gè)數(shù)值。為此，在漫長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)人員反復(fù)修改這些條件，經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次嘗試之后，才可能獲得結(jié)晶。

　　“如果結(jié)晶一直沒(méi)有出現(xiàn)”，婁智勇說(shuō)：“那只能說(shuō)明你試的還不夠多”。

　　在這次研究中，生物物理研究所的袁普偉“試的夠多”，最先得到了結(jié)晶。隨后的研究移送到清華大學(xué)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。結(jié)晶被放到一臺(tái)專(zhuān)門(mén)的儀器上，用X射線照射，射線穿過(guò)結(jié)晶形成的光譜被機(jī)器記錄下來(lái)，經(jīng)過(guò)計(jì)算分析后，這部分蛋白的結(jié)構(gòu)就一目了然。

　　據(jù)介紹，PA、PB1和PB2這3個(gè)亞基，每個(gè)都由一定數(shù)量的氨基酸分子排列成一隊(duì)組合而成，每條長(zhǎng)鏈的兩端，分別被稱(chēng)為這個(gè)亞基的N端和C端。在2008年8月，饒子和與合作者們初戰(zhàn)告捷，一篇發(fā)表在《自然》上的論文，宣稱(chēng)他們破解了PB1的N端和PA的C端結(jié)構(gòu)。

　　不過(guò)，饒子和介紹，此次被發(fā)現(xiàn)的PA蛋白的N端，重要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了上一次。因?yàn)榻?jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PA蛋白的N端具有一種被稱(chēng)為“核酸內(nèi)切酶活性”的功能，這種功能在病毒復(fù)制中是不可缺少的。

　　至此，人們終于在H5N1病毒身上，找到了一個(gè)“好靶子”。

　　理論到藥的漫漫旅途

　　通過(guò)新聞，饒子和看到了剛剛發(fā)生的禽流感病例。這時(shí)候，他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)掌握了那個(gè)殺死病人的病毒的一個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。媒體都相信，這個(gè)成就為相關(guān)藥物的研究和開(kāi)發(fā)提供了“精細(xì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)”。

　　可是，他和同事們心里都清楚，要阻止H5N1病毒的惡行，光有靶子是完全不夠的。在結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和一種有效的藥物之間，旅途漫漫。

　　婁智勇介紹，病毒中的聚合酶通過(guò)與人體細(xì)胞內(nèi)的核酸進(jìn)行結(jié)合，實(shí)現(xiàn)病毒自身的復(fù)制。結(jié)合的部分，正是PA蛋白亞基的N端。要想阻止這一過(guò)程，需要挑選一種合適的核酸類(lèi)似物，送入細(xì)胞中。如果這種核酸類(lèi)似物能比細(xì)胞內(nèi)的核酸更容易與聚合酶結(jié)合，那么，這處結(jié)合位點(diǎn)就會(huì)被擋住，聚合酶好像“戴了個(gè)口罩”，無(wú)法工作。

　　不過(guò)，人類(lèi)常用來(lái)制作藥物的有幾千種核酸類(lèi)似物，即使知道了聚合酶的結(jié)構(gòu)，挑選一種容易與它結(jié)合的核酸類(lèi)似物，也并不容易。

　　唯一的辦法，還是“反復(fù)嘗試”，沒(méi)有捷徑。

　　還在就讀的清華大學(xué)博士研究生趙聰，是饒子和實(shí)驗(yàn)室禽流感藥物開(kāi)發(fā)的參與者。每天從早到晚，她都穿著白大褂，在實(shí)驗(yàn)室里等待。根據(jù)H5N1病毒聚合酶的結(jié)構(gòu)，她通過(guò)計(jì)算機(jī)進(jìn)行模擬計(jì)算，為備選的核酸類(lèi)似物打分，然后按照分?jǐn)?shù)高低，一次次將各種核酸類(lèi)似物加入PA蛋白溶液中，經(jīng)過(guò)結(jié)晶，再利用X射線照射取得光譜，來(lái)確定這種類(lèi)似物能不能與N端成功地結(jié)合。

　　新藥研究的速度，通常與能否盡快找到這種類(lèi)似物有關(guān)。不過(guò)，這只是第一步，對(duì)于能夠成功堵住聚合酶蛋白的類(lèi)似物，人們還需要通過(guò)毒性測(cè)試和活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)，確定它對(duì)人體無(wú)害，并且在分子水平上對(duì)它進(jìn)行改造，使它盡量不對(duì)人體造成更多影響。

　　然后，制成的藥品要經(jīng)過(guò)培養(yǎng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、小動(dòng)物試驗(yàn)、大動(dòng)物試驗(yàn)以及人體臨床試驗(yàn)，確定效果之后，才能正式投入使用。

　　趙聰透露，如今，她進(jìn)行的藥品制作實(shí)驗(yàn)已經(jīng)“可以說(shuō)有所突破”。不過(guò)，她不能透露這種“突破”的具體情形。

　　從理論到藥物究竟需要多長(zhǎng)時(shí)間？饒子和搖搖頭，無(wú)法給出有數(shù)據(jù)支持的預(yù)測(cè)。雖然也有3~5年制成藥品的情況，但這并沒(méi)有普遍性。有時(shí)候，一種藥物從開(kāi)始研發(fā)到問(wèn)世，要經(jīng)過(guò)十幾年甚至幾十年。

　　在那之前，人們?nèi)匀徊坏貌粺o(wú)奈地面對(duì)禽流感的襲擊。饒子和介紹，目前，針對(duì)禽流感并沒(méi)有很好的治療方法，治療更多是輔助，痊愈者之所以能戰(zhàn)勝病毒，靠的是自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體。

　　和禽流感病毒“和諧”相處？

　　在人和病毒的賽跑中，并不是只有人類(lèi)在努力。

　　與流感病毒打交道20多年，饒子和很清楚H5N1病毒極強(qiáng)的變異能力。禽流感病毒的研究者經(jīng)常疲于奔命，很多時(shí)候，當(dāng)針對(duì)某個(gè)變種病毒的藥物還在研發(fā)時(shí)，這種病毒已經(jīng)換了副面孔，跑到另一個(gè)人身上。

　　不過(guò)，饒子和認(rèn)為，這一次的研究成果，有希望帶來(lái)一種“廣譜性”的藥物。這是因?yàn)�，病毒的變異，多半發(fā)生在構(gòu)成病毒外殼的結(jié)構(gòu)性蛋白。而這次研究的目標(biāo)活性酶，屬于病毒內(nèi)部比較穩(wěn)定、很少發(fā)生變異的部分。因此，無(wú)論禽流感怎樣變，針對(duì)這個(gè)部分設(shè)計(jì)的藥物，將能夠?qū)Χ鄠�(gè)變種的禽流感有治療效果。

　　每當(dāng)周末或者假期，這名大學(xué)校長(zhǎng)就會(huì)從公務(wù)中抽身出來(lái)，扎進(jìn)自己的研究中。在分子和原子的結(jié)構(gòu)之間，他總能發(fā)現(xiàn)許多人不能體會(huì)的樂(lè)趣�！白鲂ｉL(zhǎng)也有苦惱”，而一旦沉浸在研究里，“這些就全忘了”。

　　幾天前，饒子和的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)和一家疫苗生產(chǎn)公司開(kāi)始了合作。不過(guò)，合作的結(jié)果如何，還尚難確定。在獲得新的突破以前，面對(duì)禽流感病毒的猖獗，他和其他人一樣無(wú)奈。

　　經(jīng)過(guò)幾番較量，他對(duì)H5N1病毒的感受有些復(fù)雜�？吹叫侣劺镉腥艘�?yàn)榍萘鞲卸�死亡時(shí)，他希望自己的研究能再快些，早日提供治療手段。不過(guò)，他并不愿意對(duì)這種病毒“趕盡殺絕”。

　　“禽流感病毒是自然界存在的”，坐在實(shí)驗(yàn)室里，他這樣評(píng)價(jià)自己的對(duì)手：“我們要把它們從身體內(nèi)趕走，而不是徹底消滅。”

　　在科學(xué)家饒子和的心目中，一種好的藥物，是能夠緩解病毒在人體內(nèi)的擴(kuò)散，保證人在患病的時(shí)候不會(huì)死亡或受到嚴(yán)重?fù)p傷，而不是立即將病毒殺死。最終的痊愈，還是應(yīng)該靠人體自身形成抗體，將病毒趕出體外。在這個(gè)“自然的過(guò)程”中，人可能要受點(diǎn)兒苦：發(fā)燒、打噴嚏。不過(guò)，他覺(jué)得，這是一種“生存的和諧”。

　　說(shuō)這話的時(shí)候，禽流感病毒的又一輪進(jìn)攻，正在慢慢退卻。